Улицу Полтавский шлях можно назвать одной из старейших в городе. Она возникла одновременно с харьковской крепостью как дорога на Екатеринослав (Днепропетроск), Сумы и Полтаву. В те годы путь шёл через заболоченную местность со множеством озёр и стариц. Одно из озёр располагалось на месте нынешнего круглого сквера, через него вели гать и мост. А подъезд к нынешней Университетской горке приходилось мостить хворостом.

Некоторое время здесь селились обыватели, которым были не по карману дома, соответствующие требованиям тогдашних городских властей. Они строили вдоль дороги (шляха) преимущественно хатки, крытые соломой.

В 1882 году, после открытия в 1869-м железной дороги, по улице была проложена первая конка к вокзалу, прообраз будущего трамвая, давшая импульс к развитию всего города.

Историческое название улицы — Екатеринославская, в советские времена она носила имя Свердлова. "Улица Свердлова" назвалась также конечная станция Холодногорско-Заводской линии метро, расположенная на улице Полтавский шлях (тогда Свердлова) недалеко от западной окраины города.

Сейчас с Университетской горки открывается вид на реку Харьков и начинающуюся за ней улицу, которая тянется через всю заречную часть города мимо вокзала и до окружной дороги.

Из-за реки виден дом № 1 по улице Полтавский шлях. Он построен в 1880-е годы в стиле необарокко. За ним, на углу улицы и клубного, бывшего Кузинского переулка, сохранилась усадьба купца Кузина, мецената, покровительствовашего художникам. Она состоит из трёх домов. Первый построили в конце XVIII века, остальные несколько позже.

Кузинский, ныне Клубный переулок вёл к Рождественской церкви. На месте, где она стояла, сейчас разбит сквер. Дом № 3 по Клубному переулку — сохранившееся здание Приказа общественного призрения. Сохранилось и здание первой аптеки Приказа общественного призрения — это дом № 10 по Полтавскому шляху, во внешней отдельке имеющий много общего с усадьбой Кузина.

Далее улица пересекает Круглый сквер, расположенный на месте озера.